癌癥早已成為我們生活中的常見的慢性病，對于癌癥的治療措施，您是否還停留在手術、放療、化療呢?傳統治療手段經典，但也存在一定弊端。如手術治療對于中晚期腫瘤通常不徹底，無法根除腫瘤;放療和化療雖然可以有效的控制很多腫瘤，但是它們對機體的正常細胞也有較大傷害。隨著醫學的發展和技術革新，近些年來非常火熱的免疫治療，已成為癌癥精準醫療中的一大熱點，并已逐步發展成為繼手術、化療和放療后的第四種腫瘤治療模式。今天就讓我們一起來了解一下什么是免疫療法，及其給癌癥治療帶來了怎樣翻天覆地的變化。

　　什么是腫瘤免疫治療?

　　正常情況下，我們的免疫系統是可以識別并清除腫瘤細胞的。但為了生存下來，腫瘤細胞能夠采取不同策略，逃避免疫細胞的圍剿和追殺，從而在抗腫瘤免疫應答的各階段得以幸存。腫瘤細胞的這種特征稱為“免疫逃逸”。腫瘤-免疫循環分為七個環節：腫瘤抗原釋放→腫瘤抗原呈遞→啟動和激活效應性T細胞→T細胞向腫瘤組織遷移→腫瘤組織T細胞浸潤→T細胞識別腫瘤細胞→清除腫瘤細胞。上述七個環節中，任一環節出現問題都可能會導致腫瘤細胞免疫逃逸。

　　腫瘤免疫治療就是通過重新啟動并維持免疫系統對腫瘤細胞的識別和殺傷，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控制與清除腫瘤細胞的一種治療方法。免疫治療包括單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑、治療性抗體、癌癥疫苗、細胞治療和小分子抑制劑等。免疫治療不僅效果好，而且還避免了對機體的損傷，因此近年來備受關注。

　　腫瘤免疫療法中的“戰斗機”

　　免疫療法的出現掀起了癌癥治療的變革，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制劑，在多種癌癥中都取得了令人矚目的療效。PD-1/PD-L1通路是最重要的免疫檢查點之一，腫瘤細胞通過過度表達PD-L1等分子，與T細胞表面的PD-1結合，從而使得T細胞失活，導致T細胞無法發現及殺滅腫瘤細胞，幫助腫瘤逃脫免疫系統的追殺，典型的“助紂為虐”。PD-1/PD-L1抗體，通過阻斷這種“罪惡的連接”，促進病人自身的免疫系統殺傷腫瘤。從2018年國內首個PD-1抑制劑獲批至今(2014年世界首個PD-1抑制劑獲批)，國內已有九種PD-1/PD-L1抑制劑獲批上市，包括4種進口藥，5種國產藥(信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、派安普利單抗;前4種已進入醫保)。

　　國內獲批的九種PD-1/PD-L1抑制劑的部分適應癥

　　PD-1/PD-L1抑制劑是怎樣工作的呢?

　　免疫細胞的細胞表面上表達一種PD-1蛋白激酶，可幫助免疫細胞識別致病因子，包括腫瘤細胞。但是腫瘤細胞在演變的過程中，會狡猾的依據免疫細胞的蛋白激酶進展出一種PD-L1配體，可去識別并結合免疫細胞的 PD-1，一旦PD-L1與PD-1結合，腫瘤細胞就像披上了羊皮的大灰狼，在我們身體里大搖大擺的擴增，而免疫細胞就像失明了的獵人，再也無法看穿腫瘤細胞的真面目。

　　PD-1和PD-L1抑制劑就是去阻斷PD-1和PD-L1融合，撕下腫瘤細胞披著的羊皮，讓獵人(免疫細胞)恢復“火眼金睛”，從而消滅腫瘤細胞這些“大灰狼”!

　　PD-1/PD-L1抑制劑的副作用?

　　從PD-1/PD-L1抑制劑的作用機制上就可以知道，PD-1/PD-L1抑制劑的副作用小，是遠小于化療的。最常見的副作用是“流感”樣的表現：發熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述癥狀大約出現在1/3的病人中，對癥處理后，可逐步緩解。

　　然而，并不是說PD-1抑制劑就毫無風險。大約5%-10%的患者，會出現嚴重的免疫相關的炎癥反應：免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，此外部分患者會出現垂體炎和甲狀腺減退癥。上述免疫性炎癥，如果發現不及時，處理不到位，偶爾也會發生危及生命的嚴重不良反應。因此，選擇PD-1抑制劑治療時，也要時刻牢記風險，不可麻痹大意，最好在有經驗的臨床醫生的指導和監督下完成。

　　PD-1/PD-L1抑制劑給癌癥治療帶來什么變化?(以下結果均來自消化道腫瘤相關的3期隨機臨床試驗)

　　(一)顯著延長了患者的生存期，提高了緩解率

　　與安慰劑相比，納武單抗作為三線或后線療法將難治性的不可切除的晚期或復發性胃癌或胃食管交界癌患者的12個月總生存率提高了兩倍多(26.2% vs 10.9%)，而且將中位總生存期延長了1.3倍 [1]。

　　與化療(紫杉醇或多西他賽)相比，納武單抗作為二線或后線療法顯著延長了不可切除的晚期或復發性食管鱗癌的總生存期(10.9 vs 8.4 個月;死亡風險比 0.77，p=0.019)[2]。

　　納武單抗聯合化療相比單純化療作為一線療法明顯延長了既往未治療過的、不能切除的、非HER2陽性的PD-L1 CPS≥5分的胃癌、食管癌或胃食管癌患者的總生存期(14.4 vs 11.1個月，p<0.0001 )和無進展生存期(7.7 vs 6.0個月，p<0.0001) [3]。

　　與化療(多西他賽或伊立替康)相比，卡瑞利珠單抗單藥作為二線療法明顯延長了中國晚期或轉移性食管鱗癌患者的總生存期(8.3 vs 6.2個月，p=0.0010) [4]。

　　與索拉非尼相比，信迪利單抗-貝伐珠單抗類似藥作為一線療法將中國不可切除的或轉移性肝細胞患者的無進展生存期延長了近兩倍(4.6 vs 2.8個月，p<0.0001) [5]。

　　與化療(5-氟尿嘧啶±貝伐單抗或西妥昔單抗)相比，派姆單抗單藥作為一線療法將微衛星高度不穩定性的或攜帶錯配修復缺陷的轉移性結直腸癌患者的無進展生存期延長了兩倍多(16.5 vs 8.2個月，p=0.0002)，同時將總緩解率從33.1%提高到了43.8% [6]。

　　(二)顯著改善患者的生活質量，提高治療的成本效益

　　與化療相比，派姆單抗單藥治療具有臨床意義的明顯改善了未治療過的微衛星高度不穩定性的或攜帶錯配修復缺陷的轉移性結直腸癌患者的健康相關生活質量 [7]。

　　與化療相比，派姆單抗能夠明顯改善或維持PD-L1表達的晚期NSCLC患者的健康相關生活質量 [8]。

　　與伊匹單抗和達卡巴嗪相比，納武單抗是晚期黑色素瘤患者最具成本效益的治療方法 [9]。

　　(三)多款PD-1/PD-L1抑制劑已進入醫保，治療費用有望大幅度降低

　　除了療效以外，PD-1/PD-L1抑制劑的價格也是大家關注的重點。過去PD-1/PD-L1抑制劑一直被冠以“神藥天價”的標簽，價格最高時年花費可達百萬。隨著醫保政策的逐步落地，PD-1/PD-L1抑制劑的價格已經下降至年花費不超10萬元了，甚至低于2萬元。而且，隨著各類PD-1/PD-L1抑制劑的不斷研發上市，這款曾經的“天價抗癌藥”也進入了價格“內卷”階段，加上派安普利單抗每年不到2萬元的“重磅價格”的公布，為后續的PD-1/PD-L1抑制劑醫保價格談判帶來一個預期價格：既然有PD-1抑制劑可以做到每年兩萬元的價格，其它PD-1抑制劑醫保后的價格同樣也可以達到這個標準(醫保局專家的談判能力這些年來我們有目共睹)。

　　“打鐵還需自身硬”，與化療、放療、靶向治療直接殺傷腫瘤細胞相比，免疫治療是通過打破腫瘤細胞的“免疫逃逸”，讓我們自己的免疫細胞肩負起其自身的責任，消滅導致我們生病的腫瘤細胞。PD-1/PD-L1抑制劑的誕生，對惡性腫瘤患者來說是治療上里程碑式的突破。讓我們一起認真地了解它，合理地運用它、利用它，讓它給我們帶來最大的治療效果!

　　參考資料：

　　[1]Kang YK, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric orgastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at leasttwo previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised,double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017 Dec2;390(10111):2461-2471.

　　[2]Kato K, Cho BC, Takahashi M, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patientswith advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant toprevious chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label,phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Nov;20(11):1506-1517.

　　[3]Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab pluschemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophagealjunction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label,phase 3 trial. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40.

　　[4]HuangJ, Xu J, Chen Y, et al. Camrelizumab versus investigator's choice ofchemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophagealsquamous cell carcinoma (ESCORT): a multicentre, randomised, open-label, phase3 study. Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):832-842.

　　[5]RenZ, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versussorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised,open-label, phase 2-3 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990. doi:10.1016/S1470-2045(21)00252-7.

　　[6]AndréT, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-HighAdvanced Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2207-2218.

　　[7]AndreT, Amonkar M, Norquist JM, et al. Health-related quality of life in patientswith microsatellite instability-high or mismatch repair deficient metastaticcolorectal cancer treated with first-line pembrolizumab versus chemotherapy(KEYNOTE-177): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021May;22(5):665-677.

　　[8]BrahmerJR, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Health-related quality-of-liferesults for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC(KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3trial. Lancet Oncol. 2017 Dec;18(12):1600-1609.

　　[9]MengY, Hertel N, Ellis J, et al. The cost-effectiveness of nivolumab monotherapyfor the treatment of advanced melanoma patients in England. Eur J Health Econ.2018 Nov;19(8):1163-1172.