彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的侵襲性淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的25%-50%。近20年來，雖然不斷有新藥問世但R-CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）在DLBCL患者中一線治療地位始終未被超越；且一線免疫化療僅能使約60%的患者治愈，仍有30%-40%的患者會面臨復(fù)發(fā)或難治問題，這類患者治療通常缺乏有效治療手段、預(yù)后差、生存期短，有大量未被滿足的臨床需求。DLBCL患者中約20%患者對一線標(biāo)準(zhǔn)治療原發(fā)難治（即治療無效或治療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)），20%-25%患者會在一線標(biāo)準(zhǔn)治療緩解后早期復(fù)發(fā)（治療后2年內(nèi)復(fù)發(fā)），部分患者會在一線標(biāo)準(zhǔn)治療后晚期復(fù)發(fā)（治療后2年后復(fù)發(fā)）。一線治療失敗，尤其是原發(fā)難治和早期復(fù)發(fā)的DLBCL患者整體預(yù)后差、生存期短；而遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的DLBCL患者相對預(yù)后較好。近年來，復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/RDLBCL）患者的治療進(jìn)展總結(jié)如下。

    CAR-T細(xì)胞療法

    《2020版CSCO淋巴瘤診療指南》[1]將CAR-T細(xì)胞治療納入復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的推薦中。CAR-T治療能夠讓40%～50%的復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者獲得長期的無病生存和獲益。

    嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞療法是一種基因修飾的細(xì)胞療法，為既往經(jīng)歷多種治療的復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(R/RDLBCL)患者提供了新的希望。第一批獲批用于R/RDLBCL的為靶向CD19的自體CAR-T細(xì)胞。幾項針對復(fù)發(fā)或難治性侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的關(guān)鍵性臨床研究結(jié)果顯示[2]，靶向CD19的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品（如AxicabtageneCiloleucel、Tisagenlecleucel和LisocabtageneMaraleucel）的總有效率（ORR）為52％-82％，CR率為40％-54％。其中AxicabtageneCiloleucel治療復(fù)發(fā)或難治性侵襲性B-NHL的關(guān)鍵臨床研究的最新隨訪結(jié)果顯示[3]，中位隨訪27個月后，仍有37％的患者為持續(xù)CR狀態(tài)。目前這些CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品已獲批用于治療既往接受過≥2線治療的R/RDLBCL。關(guān)于CAR-T細(xì)胞療法是否能替代Auto-HCT在R/RDLBCL中的地位，目前尚無定論。

CAR－T細(xì)胞免疫療法圖源：梅斯醫(yī)學(xué)

    另外，值得注意的是，CAR-T細(xì)胞療法特殊的作用機制同時也帶來了獨特的不良反應(yīng)，因此可能并不適合所有R/RDLBCL患者。既往研究報道[4-5]顯示，CAR-T細(xì)胞療法在R/RDLBCL患者中的3-4級細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率為2-22％；神經(jīng)毒性作用的發(fā)生率為10-28％。

    經(jīng)CAR-T成功治療的ALL患者EmilyWhitehead（來源：nih.gov）

    其他新型藥物療法

    CD79b抗體偶聯(lián)物(ADC)：PolatuzumabVedotin（Pola）是靶向CD79b的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）。ADC目前已經(jīng)成為了腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的研究熱門之一，這類藥物通過特定的連接頭將靶標(biāo)特異性的單克隆抗體與高殺傷性的細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián)起來，以單抗為載體將小分子細(xì)胞毒性藥物以靶向方式高效地運輸至目標(biāo)腫瘤細(xì)胞中。一項隨機II期臨床研究[6]評估了Pola聯(lián)合苯達(dá)莫司汀及利妥昔單抗與對照苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗（BR）在不適合HCT的R/RDLBCL患者中的療效。結(jié)果顯示，Pola聯(lián)合苯達(dá)莫司汀及利妥昔單抗方案顯著提高了患者的完全代謝緩解（CMR）率、無進(jìn)展生存率和總生存率。因此Pola聯(lián)合苯達(dá)莫司汀及利妥昔單抗的組合方案，已獲批用于不適合HCT的三線及以上R/RDLBCL患者。

    XPO1抑制劑：Selinexor是一種核輸出蛋白XPO1的選擇性抑制劑，基于一項II期臨床研究結(jié)果[7]，該藥已獲批單藥用于既往接受≥2線治療的R/RDLBCL患者。

    XPO1作用機制示意圖

    免疫檢查點抑制劑：PD-1單抗等藥物的免疫治療在眾多瘤種中具有顯著的療效，《2020版CSCO淋巴瘤診療指南》在某些復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中同樣增加了PD-1單抗等藥物的推薦。Magrolimab是一種巨噬細(xì)胞免疫檢查點抑制劑，早期研究顯示其與利妥昔單抗具有協(xié)同作用[8]，有望成為R/RDLBCL患者新的治療手段。

    雙特異性抗體：CD19是表達(dá)在B細(xì)胞淋巴瘤上的腫瘤抗原分子，并證明是行之有效的靶點。雙特異性抗體通過同時靶向腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞上的抗原，誘導(dǎo)T細(xì)胞激活并產(chǎn)生細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性殺死腫瘤細(xì)胞。貝林妥歐單抗是一款靶向CD19和CD3的雙特異性抗體，在R/RDLBCL中具有活性，但該分子神經(jīng)相關(guān)毒性阻礙了其在此適應(yīng)癥的開發(fā),有待于進(jìn)一步開發(fā)更優(yōu)的分子。另外，靶向CD3和CD20的雙特異性抗體目前正在開發(fā)中，并且早期研究顯示出療效。

    其他新藥還包括靶向細(xì)胞凋亡途徑的藥物（Bcl-2抑制劑維奈克拉）、靶向B細(xì)胞受體途徑的藥物（BTK抑制劑伊布替尼）和靶向表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的藥物（EZH2抑制劑Tazemetostat）。但這些新藥單藥在R/RDLBCL患者中療效有限，聯(lián)合治療是否能提高療效目前尚不明確[9]。《2020版CSCO淋巴瘤診療指南》對BTK抑制劑和表觀遺傳學(xué)藥物在復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中的單藥和聯(lián)合使用進(jìn)行了注釋。

    參考文獻(xiàn)

    1.《2020版CSCO淋巴瘤診療指南》

    2.AbramsonJS,PalombaML,GordonLI,etal.LisocabtagenemaraleucelforpatientswithrelapsedorrefractorylargeB-celllymphomas(TRANSCENDNHL001):amulticentreseamlessdesignstudy.Lancet2020;396:839-52.

    3.NeelapuSS,LockeFL,BartlettNL,etal.AxicabtageneCiloleucelCART-CellTherapyinRefractoryLargeB-CellLymphoma.NEnglJMed2017;377:2531-44.

    4.SchusterSJ,BishopMR,TamCS,etal.TisagenlecleucelinadultrelapsedorrefractorydiffuselargeB-celllymphoma.NEnglJMed2019;380:45-56

    5.LockeFL,GhobadiA,JacobsonCA,etal.Long-termsafetyandactivityofaxicabtageneciloleucelinrefractorylargeB-celllymphoma(ZUMA-1):asingle-arm,multicentre,phase1-2trial.LancetOncol2019;20:31-42.

    6.SehnLH,HerreraAF,FlowersCR,etal.PolatuzumabvedotininrelapsedorrefractorydiffuselargeB-celllymphoma.JClinOncol2020;38:155-65.

    7.KalakondaN,MaerevoetM,CavalloF,etal.SelinexorinpatientswithrelapsedorrefractorydiffuselargeB-celllymphoma(SADAL):asingle-arm,multinational,multicentre,open-label,phase2trial.LancetHaematol2020;7(7):e511-e522.

    8.AdvaniR,FlinnI,PopplewellL,etal.CD47blockadebyHu5F9-G4andrituximabinnon-Hodgkin’slymphoma.NEnglJMed2018;379:1711-21.

    9.LaurieH.Sehn,andGillesSalles.DiffuseLargeB-CellLymphoma.NEnglJMed2021;384:842-58.